有机合成

有机合成（organic synthesis），是指通过对一系列有机化学反应路线的合理设计，利用相对比较简单的分子来制备比较复杂的目标分子的过程。

定义

有机合成是指通过对一系列有机化学反应路线的合理设计，利用相对比较简单的分子来制备比较复杂的目标分子的过程。有机合成的主要目的是合成各种新的中间体、医药、新材料、新催化剂、特种溶剂、高分子单体，高能燃料等；合成从自然界发现的新物质，同时改造天然产物的结构；合成预期有优异性质或重大理论意义的化合物，研究其性质与结构的关系，研究反应机理和论证新的理论。有机合成的任务是寻找新的合成方法，提高合成技巧，用于化学结构的证明，发现重要规则等。有机合成可分为基本有机合成工业和精细有机合成工业。有机合成主要有两种合成理论：一是由科里（E.J. Corey，1928—）提出的逆合成分析理论，这是当今有机合成中最为普遍接受的合成设计方法论，成为哈佛学派（Harvard）的代表；二是剑桥学派（Cambridge）的生源合成学说。这二者共同构成了现代有机合成设计思想的基石。

历史

1806年，瑞典化学家贝采利乌斯（J.J.Berzelius，1779—1848）定义了有机化合物和有机化学。1828年，德国化学家维勒（F.Wohler，1800—1882）在加热氰酸铵的水溶液时，意外地得到了尿素，从而首次实现了从无机化合物制备有机化合物；1840年，德国有机化学家柯尔柏（A. W. H. Kolber，1818—1884）合成了乙酸，并第一次使用“合成”这一术语来描述乙酸的制备过程；1850年，法国化学家贝特洛（M.Berthelot，1827—1907）合成了油脂类物质。这些都证明了有机化合物与无机化合物间无截然的界限，开创了有机化合物合成的新时代。19世纪末最重要的一项全合成研究，是E. Fischer所完成的(+)-葡萄糖的合成。这不仅是因为所合成的目标分子中官能团的复杂性，而且还因为在该项合成中成功地实现了目标分子中4个手性中心的立体化学控制。此外，在合成(+)-葡萄糖的过程中，E. Fischer还提出了有机化学中描述立体构型的重要方法，即费歇尔投影式。

（+）-葡萄糖和高铁血红素

1903年Willstatter通过16步反应成功合成了天然产物颠茄酮[tóng]。1917年R. Robinson利用一分子的琥珀醛、一分子的甲胺和一分子的3-酮基戊二酸在生理条件下的一步反应就成功合成了颠茄酮（见下图）。由于该反应条件与生理条件极其相似，而且反应产率也很高，为此，Robinson以该反应为起点提出了天然物生源假说理论，这应该可以看作是现代生物合成理论的最早起源。

Robinson报道的颠茄酮一步合成法

伍德沃德（R. B. Woodward）是20世纪伟大的有机合成大师，他开创了有机合成的“伍德沃德时代”。他先后合成了奎宁、可的松、胆固醇、皮质酮、马钱子碱、利血平、叶绿素等多种复杂有机化合物，被称为“现代有机合成之父”。1965年伍德沃德因在有机合成方面的杰出贡献而荣获诺贝尔化学奖。获奖后，又组织了14个国家的110位化学家，协同攻关，探索维生素B₁₂的人工合成问题。

维生素B₁₂的化学结构

20世纪另一位有机合成大师是科里（E.J.Corey），他和伍德沃德同为哈佛大学教授，共事了20多年。在伍德沃德之后，有机合成开始进入“科里时代”。科里先后完成了100多种复杂天然产物的全合成，建立了有机合成中的逆合成分析理论，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的飞速发展，并因此而获得1990年诺贝尔化学奖。此外，在20世纪还涌现出了很多伟大的有机合成大师，如瑞士苏黎世理工学院埃申莫瑟（A.Eschenmoser）、美国威斯康星大学的约翰逊（W. S. Johnson）、美国哥伦比亚大学的塞缪尔·丹尼谢夫斯基（S. Danishefsky）以及哈佛大学的岸义人（Kishi）。Kishi教授历经8年，终于在1994年完成了岩沙海葵毒素的全合成，岩沙海葵毒素是截至2023年相对分子质量最大、手性中心最多的天然产物，它的全合成是有机合成历史上最伟大的里程碑之一，它标志着人类已经具备了合成任何复杂分子的能力。

岩沙海葵毒素（Palytoxin）的结构

有机合成反应的选择性

现代有机合成中涉及的反应底物通常带有多重官能团或多个可能反应的中心，而且即使只在特定官能团或特定中心上进行反应，还有可能生成不止一个的异构体产物。因此合成工作一般要求能广泛地、有目的地控制反应的选择性以提高合成的效率。有机合成反应的选择性问题通常包括化学选择、位置选择和立体选择。

化学选择

化学选择是指分子中的官能团不需要加以保护和特殊的活化，某一官能团本身就有选择性。相同官能团如反应活性不同，选择适当的反应试剂和反应条件也可以实现选择性反应。利用负氢化合物试剂，在适当的条件下进行的还原反应是选择性还原反应。例如：

位置选择

位置选择是指在反应中，反应试剂定向地进攻反应物的某一位置，或定向地发生在作用物的某一位置，从而生成指定结构的产物。

不对称烯烃与不对称试剂的亲电加成反应

沃尔-齐格勒（Wöhl-Ziegler）反应是用N-溴代酰胺类作为烯丙基类化合物的特种溴化剂，在无水条件和引发剂存在下进行反应，是位置选择的取代反应。在第尔斯-阿尔德（Diels-Alder，D-A）反应中，不对称二烯和不对称亲二烯体的加成可以以两种方式进行，从而得到两种结构的异构体产物，其中一个异构体占绝对优势，而且在反应前就可以预测。1-取代丁二烯和α,β不饱和基化合物亲二烯体的环加成得到的大部分是1,2-二取代加成产物，而2-取代丁二烯的环加成得到的主要是1,4-二取代加成产物，取代基的电子效应不明显。

在正常的Diels-Alder反应中（涉及富电子二烯和缺电子二烯体的反应），过渡态的主要相互作用是二烯的HOMO轨道和亲二烯体LUMO轨道之间的相互作用。不对称二烯和不对称亲二烯体的加成方向主要由共轭体系末端的原子轨道系数决定，原子轨道的末端系数越大，越容易形成共价键。系数越大，过渡态的轨道重叠越好，在多数情况下形成1,2-或1,4-加成产物。均相催化氢化反应、芳香烃的亲电取代反应等都可以认为是位置选择反应。

立体选择反应

反应中，一个立体异构体的产量超过或是大大超过其他可能的立体异构体的反应称为立体选择反应。这种反应常与作用物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关。

不对称醛与甲基碘化镁的加成反应

亲核的-CH₃或-H总是倾向于从位阻小的一面攻击反应中心，使产物中某种立体异构体占优势。通过热力学控制与动力学控制，可以控制合成反应的选择性。热力学控制与产物的稳定性或能量有关；动力学控制是反应活化能的比较，常受电子效应和空间效应的影响。

合成路线设计

设计合成路线，一方面是如何从原料得到被合成的碳架，另一方面是如何引入所需要的官能团，最后再根据各种可能的途径选择最佳合成路线。根据既定原料，有时需要增长碳链或增加支链，有时需要缩短碳链。如果被合成的结构比较复杂，可用切断法把它分成几部分，再用倒推法从产物倒推到原料。也可以先倒推几步，再切断，最后倒退到原料。在形成碳架的过程中，有可能得到同时所需的官能团，这当然是最理想的。若不能一举两得，再考虑适当方法引入所需的官能团。当然，有时在形成碳架的过程中，或引入所需官能团的同时，引入了不需要的官能团，则要想办法去掉。有机合成设计的总目标是要求以廉价的原料、最短最合理的合成路线、最高的产率来合成目标分子。

碳骨架的生成

碳链的增长可以采用取代，加成等反应来生成新的C一C键，从而实现碳链的增长。碳链的缩短常见的方法包括：羧酸及其衍生物的脱羧反应；霍夫曼降解和卤仿反应；烯炔的强氧化断链。碳链的成环的方法包括：三元环、四元环可以用分子内（间）取代反应；五元环主要由分子内缩合反应得到；合成六元环的方法较多，比较常见的有芳香族催化加氢、分子内酯缩合，狄尔斯-阿尔德双烯合成、罗宾逊增环反应。碳链的重排反应需要合成出理想的产物，或者避免不合理产物的产生，如下图。

引入官能团

官能团的引入主要是氢被一些官能团取代，如烷烃、芳香烃的卤代，生成了卤代烃，这在有机合成中比较常见。官能团去除主要指的是官能团转化成氢。有些官能团比较容易去除，比如烯炔加氢即可，醛酮发生彻底还原反应。有的官能团去除需要进行一些转化，如羟基可以先转化成烯烃，再加氢，氨基则要转化成重氮盐，再发生氢取代。

官能团去除

在合成过程中，需要进行官能团的转换，有些官能团会消失，同时又会产生一些新的官能团。在进行有机合成时，若一个有机试剂对分子中的其他基团或部位也能同时进行反应，这样就需要将保留的基团先用一个试剂保护起来，等反应完成后，再将保护的基团去掉，还原为原来的官能团。这种起保护作用的基团称为保护基。在有机合成中，常常引入某一基团，使某一位置活化或钝化来增加反应的选择性，完成它的功能后还需去掉，这样的基团称为导向基。常用的导向办法包括活化导向、钝化导向和封闭特定位置的导向等。

立体化学的控制

当所需合成的目标产物具有构型要求时，则最好利用立体专一的反应进行合成。如炔烃用林德拉（Lindlar）催化剂进行部分加氢是顺式加成，在液氨中用钠还原以及加卤素、卤化氢都是反式加成。

炔烃的加成反应

应用

通过有机合成反应合成氮，合成尿素和第一、第二、第三代新农药的化学合成技术，增加了世界粮食的产量；合成各种抗生素和新药物的药物合成技术，延长了人类的平均寿命；合成纤维、合成橡胶及合成塑料的高分子合成技术，改善了人类的生活；合成大量新分子和新材料的化学工业技术，使得信息技术、生物技术，核科学和核武器技术、航空航天和导弹技术，激光技术及纳米技术这六大技术得以实现。

相关概念

全合成

全合成以自然界生物体中鉴定出的某种分子作为合成的目标，试图通过简单易得的原材料，通过化学反应，来获得某种有用的、结构复杂又难以用其他途径获得的化合物。有机全合成是最早的确定分子手性的方法，即将目标分子反合成分析，从初始已知手性的化合物开始，通过手性控制的有机化学反应，将其转化为目标化合物。全合成可分为：全合成（total synthesis）：从原料开始到最终产物的制备和反应路线全部都是由一个科研组独立设计完成的；半全合成（semi total synthesis）：从自然界提取得到关键中间体，然后通过后续的化学修饰完成的全合成称为半全合成；表全合成（formal total synthesis）：又叫接力全合成（relayed total synthesis），指反应路线有一部分是完全拷贝他人已完成的工作而实现的全合成。

不对称合成

不对称合成，就是采用某些方法，使反应生成的两种对映体中的一种过量，甚至全部为单一的对映体。不对称合成的方法有多种，如使用手性底物、手性试剂、手性催化剂或手性溶剂等，原则上是在手性环境中进行。有时把通过化学因素，如选用不对称的反应物或试剂、选用含有不对称因素的催化剂来进行的不对称合成，叫做“相对的不对称合成”；而借助物理因素，如用圆偏振光照射反应体系进行的不对称合成称为“绝对的不对称合成”。

有机合成领域诺贝尔化学奖成果

2021年诺贝尔化学奖——不对称有机催化

2021年诺贝尔化学奖授予德国科学家本杰明·利斯特（Benjamin List）和美国科学家大卫·麦克米伦（David MacMillan），以表彰他们在不对称有机催化上的卓越贡献。利斯特跳出思维定势，通过实验证明了有机小分子脯氨酸是一种优良的催化剂。

脯氨酸催化的不对称羟醛缩合反应

2010年诺贝尔化学奖——钯催化交叉偶联反应

2010年度诺贝尔化学奖授予美国科学|家理查德·海克（Richard F. Heck）、日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi〉和日本科学家铃木章（AkiraSuzuki），以表彰他们在“有机合成中钯催化交叉偶联反应”方面所做出的杰出贡献。Heck反应是钯催化下，不饱和有机卤化物或三氟[fú]磺酸酯与烯烃进行的偶联反应；Negishi反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应；Suzuki反应则是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应。

钯催化交叉偶联反应的主要类型

Heck反应的机理

有机合成方面的工作获得诺贝尔化学奖

现代有机合成技术

相转移催化有机合成

相转移催化剂（简称PTC）是可以帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相，从而加快异相系统反应速率的一类催化剂。1965年Makosza及其合作者开启了相转移催化技术的研究，他们称这些反应为“两相催化反应""阴离子催化烷[wán]基化"“卡宾的催化合成”。现今相转移催化已经广泛地应用于亲核取代、消除、氧化等反应中。

固相有机合成

近几年来，科学家研究发现，一些常见的有机反应均能在固相条件下进行，如重排反应、氧化反应，还原反应、羟醛缩合反应，偶联反应、Wittig反应等。

超声和微波有机合成

超声波对化学反应的促进作用来自于液体中的微小气泡在超声场的作用下被激活，表现为泡核的形成，振荡、生长、收缩乃至崩溃等一系列动力学过程，及其引发的物理和化学效应。微波用于合成化学始于1986年，科学家在微波炉内进行酯[zhǐ]化，水解、氧化、亲核取代反应、蒽[ēn]与马来酸二甲酯环加成反应的研究。此后在有机化合物的几十类合成反应中也都取得了很大成功。

绿色有机合成

绿色有机合成是指采用无毒、无害的原料、催化剂和溶剂，选择具有高选择性、高转化率，不生产或少生产对环境有害的副产品的合成方法。有机合成的绿色化，主要包括溶剂的绿色化、催化剂的绿色化和合成方法的绿色化三个方面。

参考资料

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