吲哚

吲哚(Indole)是具有苯环和吡咯环结构的杂环化合物，分子式为C₈H₇N，又名氮杂茚、苯并吡咯。吲哚主要存在于煤焦油以及天然花油，如茉莉花、苦櫈花、水仙花、香罗兰中，最早是由靛蓝降解而得。吲哚在煤焦油中含量为0.1~0.2%，绝大部分集中于洗油馏分，在洗油中含量为1.6%，在萘油和蒽油中含量甚微。

吲哚化学是随着对靛青的研究开始发展的，继而转化为研究靛红，之后是羟吲哚。1866年，阿道夫·冯·拜尔用锌粉将羟吲哚还原生成吲哚，1869年，他假设出了吲哚的结构，至今仍然被大家公认。直到19世纪末，某些吲哚化合物也仅仅是作为重要的染料来看待。到了20世纪30年代，人们的吲哚兴趣逐渐增强，因为吲哚作为一个核心基团出现在了很多重要的生物碱中，如色氨酸和植物激素。

吲哚是无色或淡黄色鳞片结晶，呈平面状，中等极性，具有微弱茉莉香味，高浓度时有不愉快的臭味，吲哚在许多溶剂中有良好的溶解度，易溶于酒精、乙醚、苯等，溶于热水而难溶于冷水，因此吲哚在结晶精制时水是一种良好的溶剂。室温下，吲哚是一种固体。自然情况下，吲哚存在于人类的粪便之中，并且具有强烈的粪臭味。然而，在很低的溶度下，吲哚具有类似于花的香味，是许多花香的组成部分，例如橘子花，也被用来制造香水。煤焦油中也能发现吲哚的存在，色氨酸及含色氨酸的蛋白质、生物碱及色素中也包含有吲哚结构。

吲哚是一种亚胺，具有弱碱性；杂环的双键一般不发生加成反应；在强碱的作用下可发生二聚合和三聚合作用；在特殊的条件下，能进行芳香亲电取代反应，3位上的氢优先被取代，如与硫酰氯反应，可以得到3-氯吲哚。3位上还可发生多种反应，如形成格式试剂，与醛缩合，以及发生曼尼希反应等。

不同于多数胺，吲哚几乎没有碱性。它的成键环境与吡咯极为相似，只有像盐酸这样的强酸才可能将之质子化，得到的共轭酸的pKa是-3.6。很多吲哚类化合物(如色胺)在酸性环境下活性都是由此产生的。

吲哚最容易发生取代反应的位置是3位，它的活性是其苯环碳的10倍。由于吡咯环上电子富集，往往在1位氮和2,3位碳都被取代后，苯环上的亲核取代反应才可能发生。如Vilsmeier-Haack酰化反应在室温下就能于3位碳上发生。由于吡咯环上电子富集，往往在1位氮和2，3位碳都被取代后，苯环上的亲核取代反应才可能发生。

吲哚取代反应

取代吲哚是许多色胺碱的基础结构，比如神经传递素复合胺、褪黑素、迷幻药等。其他的吲哚化合物包括植物生长素、抗炎药物消炎痛和血管舒张药物心得乐。

卤化：用溴或氢不能直接溴化或氯化吲哚，因为在酸性条件下发生二聚反应，制备3-溴吲哚最常用的方法是将N-苯酰吲哚用溴或溴代丁二酰亚胺溴化，然后将苯酰基团水解。

硝化：吲哚在中用苯酰硝化，得3-硝基衍生物。若2-位有一取代基，可在中直接硝化，因为二聚反应被抑制了，然而由于原子的质子化作用的结果，使系统不活泼，硝基基团进入5-位上。

磺化：吲哚用吡啶-三氧化硫络合物在50℃以下硫化，得到吲哚-1-磺酸；在较高温度时，由于分子内重排作用而形成吲哚-2-磺酸。

亲电取代反应：主要在3-位

吲哚的N位氢在二甲基亚砜中电离的pKa是21，所以需要非常强的碱，诸如氢化钠或者丁基锂，才有可能在无水环境下将之去质子化。得到的金属有机盐有两种存在形式。对于难成共价键的钾、钠离子，负电荷集中在1位氮上；而对于可以成共价键的镁和锌，负电荷则集中在3位碳上。类似地，在极性非质子溶剂比如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，1位氮易受到亲电试剂进攻；而在非极性溶剂比如甲苯中，则是3位碳更活泼。

不同碱与吲哚发生反应

吲哚在空气中和光照下可自动氧化，首先产生吲哚酚，它能进一步反应生成靛蓝或无色吲哚酚红，或生成吲哚酚红，最后生成三聚物。较强的氧化剂可开裂吡咯环，并形成2-甲酰胺基苯甲醛，反应式如下。

吲哚氧化

在(85atm)和90~100℃下用雷尼镍催化还原可得吲哚满，但在(250atm)与250℃下，则生成八氢吲哚。化学还原剂在中性溶液中不起反应，但在酸性条件下生成吲哚满，碱金属在液氨中是很强的还原剂，生成4,7-二氢吲哚，及4,5-6,7,-四氢吲哚。

吲哚还原反应

吲哚及其自然物广泛存在于自然界，动植物中如素馨花香精油、骨焦油及蛋白质的腐败产物中有一定含量，在动物粪便中也含有吲哚及其同系物β-甲基吲哚，主要存在于煤焦油以及天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰中。色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸都属于芳香族氨基酸，它们是通过莽草酸途径形成的，其中色氨酸在微生物的色氨酸酶作用下，可脱氢变为吲哚，同时产生丙酮酸和NH₃；在动物大肠中吲哚乙酸可脱羧成粪臭素和吲哚，粪便的臭气即由于这二物质。

吲哚作为一种细胞间信号分子，在产生吲哚的细菌中控制着细菌生理的各个方面，如孢子形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和毒力，而许多不产生吲哚的细菌、植物和动物产生各种各样的加氧酶，这些加氧酶可能干扰吲哚信号传导。吲哚对细菌生理、生态平衡乃至人体健康都起着重要的作用。如吲哚可以降低真菌黑曲霉的细胞生长，可以降低铜绿假单胞菌的毒力，增加大肠杆菌和霍乱弧菌的质粒稳定性、耐药性。

色氨酸广泛存在蛋白质中，在大肠杆菌中，色氨酸能可逆的转化为吲哚、丙酮酸和氨，产生的吲哚可以通过细胞膜蛋白运输。天然吲哚类化合物会影响细菌的生理机能，如十字花科蔬菜产生吲哚-3-甲醇有抗菌、抗病毒的作用。吲哚及其衍生物在人体内具有一定的生物学功能，如在血液、血浆和大脑中检测到肠道细菌产生的5-羟基吲哚，它的浓度呈光周期性波动。

在工业上，制备吲哚及其衍生物的方法众多，除了从煤焦油中提取外，还可以通过化学合成吲哚，如Fisher吲哚合成法、Bartoli吲哚合成法、Leimgruber-Batch吲哚合成法等。

醇胺法：醇胺法是一种以苯胺和乙二醇为原料的直接气相合成方法，价格便宜、效率高、操作简单且反应温度(453-623K)低。有很多催化剂被用于吲哚的直接气相合成，如Cu/SiO₂催化剂、MgO催化剂等。

醇胺法

Fisher吲哚合成法：Fisher吲哚合成法是最古老的吲哚合成法，它是由脂肪族醛、酮或酮酸类的芳腙衍生物与酸性物质经加热、分子缩合、[3,3]-σ重排及脱氮环化等作用，最后生成吲哚环化合物。直到现在，仍是合成吲哚最重要的方法。

Fisher吲哚合成法

Bartoli吲哚合成法：Bartoli吲哚合成法采用邻硝基溴苯及其衍生物为原料，通过和乙烯基格氏试剂反应，可以生成7-取代化合物。这是合成7-取代吲哚的非常有用的方法，反应也进过了一个[3,3]-α重排过程。

Bartoli吲哚合成法

Leimgruber-Batch吲哚合成法：首先邻硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和吡咯烷反应得到烯胺，然后烯胺再发生还原环化，得到吲哚衍生物。

Nenitzeseu吲哚合成法：经典的Nenitzeseu合成法包含了对苯醌和β-氨基-巴豆酸酯的缩合过程。这个合成法是制备2,3-二取代-5-羟基吲哚的非常有用的高区域选择性的合成方法。

Kihrar吲哚合成法：Kihrar吲哚合成法，通过一个苯环和烷基N-(2-碘苯基)-甲基氨甲基酮的分子内的Kihrar反应来合成吲哚。如果得到羟基吲哚啉副产物，也可以在盐酸的作用下转化成吲哚。

从煤焦油馏分中分离吲哚的方法主要有碱溶法、溶剂萃取法、络合法、吸附法、酸聚合法、共沸精馏法和萃取精馏法等。

碱溶法：碱溶法是提取吲哚最早采用的方法，其基本原理基于吲哚呈弱酸性，与碱发生反应，生成的碱溶物采用过滤等方法易从洗油馏分中分离出来，再经水解得到吲哚，主要操作步骤为：（1）向洗油的甲基萘馏分中，加入氢氧化钾，至不再有反应水析出为止；（2）分离出固体吲哚钾，用苯洗涤以除去中性油；（3）吲哚钾在50~70℃，加水量为原料量2倍的条件下进行水解。为减少吲哚损失，在水层中加入苯，则得到吲哚的苯溶液；（4）蒸馏吲哚的苯溶液，得到吲哚馏分；（5）吲哚馏分经冷却结晶、压榨，即得到工业吲哚。工业吲哚用乙醇重结晶，即得到纯吲哚。

吲哚主要用作氨基酸、香料的原料。如配制某些花香型香精的重要合成香料品种之一。在染料工业中可作硫化染料、靛青染料为原料，还可代替苯胺作1,2,3-三甲基二亚甲基吲哚的原料。

吲哚类的香料天然存在于茉莉、橙花、晚香玉、黄水仙等精油中，是茉莉等花香型香精中不可缺少的组分，主要用于日用香精。吲哚浓度低时具有类似茉莉样香气，主要用于茉莉、橙花、水仙、依兰、白兰、紫丁香和动物香型的日用香精中，极微量用于食品香精。另外，吲哚类香料3-甲基吲哚浓度低时也具有花香味，主要用在花香型和动物香型日用香精汇总作定香剂，极微量用于食用香精。

以吲哚为原料可制取多种化合物，如色氨酸可作为胃溃疡药。其衍生物吲哚美辛具有消炎、解热和镇痛作用，消炎效果很好，常用于治疗风湿性关节炎、神经痛、腱鞘炎、肌肉损伤等；炎痛静有消炎、镇痛和解热作用，主要用于手术后、外伤、风湿性关节炎等炎症性疼痛。在农药上，吲哚能合成植物生长剂，如3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸和3-吲哚丁酸均可作为植物生长刺激剂。

吲哚是一种芳香杂环有机化合物，双环结构，包含了一个六元苯环和一个五元含氮的吡咯环。因为氮的孤对电子参与形成芳香环，故吲哚不是一种碱，性质也不同于简单的胺。按近代分子轨道理论，它是由10个π电子组成的一个连续封闭的共轭体系，其中两个电子由氮原子提供。由于氮原子的自由电子对苯环及吡咯核的π电子共轭，吲哚呈弱酸性，但它又能在强无机酸存在下发生聚合，所以又呈弱碱性。

吲哚属于多π电子芳杂环，它的亲电取代反应活性低于吡咯，高于苯，反应主要发生在吡咯3(β)位，而不是在2(α)位。其原因可用反应中间体正离子的稳定性来解释。当亲电试剂E+进攻3(β)位时，中间体有两个极限式保留着稳定的苯环结构，而进攻2(α)位时，中间体只有一个极限式保留稳定的苯环结构。参与共振的稳定极限式越多，中间体就越稳定，就越容易生成。

吲哚结构式

吲哚的检测方法有比色法与气相色谱法，比色法是最常用的。比色法检测吲哚原理是吲哚与对二甲氨基苯甲醛生成有色化合物，进行比色来定量。但这种直接反应对吲哚并不是特异性，如醛类也会产生有色化合物。为此，需要在测试反应之前分离吲哚，常通过萃取、蒸汽蒸馏和透析来完成。

当小白鼠、大白鼠、家兔吸入吲哚，浓度为9~10mg/m，连续2~3小时，在体内未引起变化。但长期给小白鼠吸入吲哚可引起骨髓性白细胞组织增生。人对吲哚的嗅觉阈浓度为0.45mg/m，当浓度超过1mg/m时可引起恶心，头痛及其他不适的感觉。3-甲基吲哚具有类似的作用。吡咯的蒸气有麻醉作用，它可以引起体温长时间的、剧烈的升高。

吲哚及其衍生物在自然界分布很广，常存在于动、植物中，如素馨花香精油及蛋白质的腐败产物中都有含量。在动物粪便中，也含有吲哚及其同系物β-甲基吲哚。天然植物激素β-吲哚乙酸，一些生物碱如利血平、麦角碱等都是吲哚的衍生物，它们在动、植物体内起着重要的作用。

（1）靛玉红：靛玉红（indirubin）是十字花科植物菘蓝（中药板蓝根、大青叶、青黛等的原植物）中的组成成分之一，具有明显的抗癌活性，临床上广泛使用。

（2）褪黑素：褪黑激素主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素。研究表明褪黑素具有促进睡眠、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等方面生理作用，俗称“脑白金”。

（3）色氨酸：色氨酸广泛存在天然蛋白质中，但是哺乳动物自身体内并不能合成L-色氨酸，而要通过饮食从体外吸取，色氨酸在体内进过代谢主要生成5-羟色胺。

色氨酸 5-羟色胺

（4）5-羟色胺：它是一种重要的神经介质，在哺乳动物及人体中主要由色氨酸代谢而成。当人大脑中5-羟色胺的量突然改变时，就会出现神经失常症状，所以5-羟色胺是维持人体精神和思维正常活动不可缺少的物质。

（5）β-吲哚乙酸：β-吲哚乙酸首次从尿中取得，并证明为一种植物生长激素。β-吲哚乙酸量少能促进植物生长，如量大时则对植物有杀伤作用，侧链上如果在多一个CH₂，就会失去其生理作用。

β-吲哚乙酸

（6）吲哚美辛：吲哚美辛为白色结晶性粉末，无臭。不溶于水，易溶于乙醇。吲哚美辛具有消炎、解热和镇痛作用。其消炎效果很好，解热作用比氨基比林好，但镇痛效果弱，只对炎性疼痛有明显的镇痛效果。常用于治疗风湿性关节炎、神经痛、腱鞘炎、肌肉损伤等。

（7）炎痛静：炎痛静又称消炎灵，其盐酸盐为白色结晶性粉末，味辛酸。极易溶于水，易溶于乙醇。炎痛静有消炎、镇痛和解热作用，其消炎作用与保泰松相似。主要用于手术后、外伤、风湿性关节炎等炎症性疼痛。

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